El 'Che' desapareció de Cuba a comienzos de 1965, «por motivos que nunca fueron adecuadamente explicados», dice el escritor estadounidense Tad Szulc en su libro 'Fidel, un retrato crítico'. Guevara dejó una carta a Castro en la que decía: «Otras tierras del mundo reclaman el concurso de mis modestos esfuerzos». En ella renunciaba a todos sus cargos en el Gobierno cubano y a la ciudadanía. En otra misiva a sus padres, decía: «Mi marxismo ha arraigado profundamente y se ha purificado. Creo en la lucha armada como la única solución para los pueblos que combaten para liberarse».

Si fue una ruptura en la amistad entre ambos a causa de posiciones ideológicas divergentes o una marcha voluntaria sigue siendo un misterio. Según Szulc, quien durante un año vivió en Cuba y tuvo acceso a todos los personajes importantes de la revolución, a falta de pruebas concluyentes debe suponerse que la salida fue acordada, e incluso Castro le proporcionó ayuda y hombres. Pero, añadía, «ciertamente sería difícil imaginarle (a Guevara) hoy como un revolucionario de edad provecta, cercano ya a los sesenta años, y ocupando una posición subordinada con respecto a Fidel y Raúl. Semejante pensamiento debió de pasar más de una vez por la mente orgullosa y sutil del 'Che'».

Por qué eligió Bolivia para empezar la nueva lucha guerrillera en Latinoamérica muy pocos lo saben. Según Gary Prado, el 'Che' le reconoció que se equivocó y le falló la información que tenía sobre Bolivia, país que desde 1952 promulgó una reforma agraria. Ahora, el ex general es un político que aspira a ser elegido para la Asamblea Nacional. Entonces era capitán de la compañía que capturó al 'Che', quien en aquella época era un indeseable en Bolivia. No cree en la «maldición del 'Che'», a pesar de estar confinado a una silla de ruedas por un disparo recibido en la espalda en circunstancias no aclaradas.

Aleida Guevara decía en 1996 que la CIA no tuvo nada que ver en la ejecución de su padre. Aseguraba que fue el presidente René Barrientos quien optó por esa salida porque pensó que se darían intentos de liberación si permanecía detenido.