El CRISPR ayuda a prevenir enfermedades degenerativas de la retina

Silenciar un gen llamado Nrl en ratones previene la pérdida de células de enfermedades degenerativas de la retina, según un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Nacional del Ojo (NEI, por sus siglas en inglés), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Los hallazgos, detallados en un artículo publicado en Nature Communications, podrían llevar a nuevas terapias para prevenir la pérdida de la visión en enfermedades humanas como la retinitis pigmentosa.

El tejido en la parte posterior del ojo llamado retina contiene dos tipos de células que convierten la luz en señales eléctricas enviadas al cerebro. Los fotorreceptores de varilla permiten la visión en luz tenue, mientras que los fotorreceptores de cono posibilitan la visión del color y la capacidad de ver en condiciones bien iluminadas.

Las mutaciones genéticas afectan principalmente a las varillas, lo que lleva a la ceguera nocturna, como la que se observa en la retinitis pigmentosa. Sin embargo, debido a que las varillas también proporcionan soporte estructural y nutricional vital a los conos, la disfunción o la muerte de las varillas puede conducir a la degeneración de los conos y la ceguera. En una serie de estudios, Anand Swaroop, jefe del Laboratorio de Neurodegeneración y Reparación del NEI y su equipo se preguntron si salvando las varillas se podría evitar la pérdida de los conos, preservando así la visión a luz del día y del color.

Durante el desarrollo, Nrl determina si una célula precursora de fotorreceptor se convierte en varilla cono. En estudios anteriores, Swaroop y colegas demostraron que los ratones diseñados para carecer del gen Nrl desarrollan retinas sólo con fotorreceptores de tipo cono y otros expertos descubrieron que si se elimina la expresión de Nrl en varillas de ratones maduros, las células ganan características parecidas a las de los conos y sobreviven a pesar de las mutaciones genéticas.

"La evidencia nos sugirió que persuadir a las varillas para que se convirtieran en más de tipo cono como bloqueando Nrl era una potencial estrategia para sustituir las mutaciones que de otro modo llevarían a la degeneración de las varillas -relata Swaroop-. Por consiguiente, los conos vecinos seguirían siendo funcionales y viables".

Para probar la estrategia, los científicos utilizaron la tecnología de edición del genoma llamada CRISPR, que significa repeticiones palindrómicas cortas intercaladas con intervalos regulares, que funciona como unas tijeras moleculares que se pueden programar para recortar una secuencia de ADN específica con precisión.

Aplicación en los fotorreceptores

El investigador postdoctoral de NEI y primer autor del estudio, Wenhan Yu, desarrolló un método para la aplicación de CRISPR en los fotorreceptores. Su estrategia utiliza un virus adeno-asociado (AAV) como portador, o vector, para introducir CRISPR en las células de la retina. Yu probó esta herramienta de edición del genoma para eliminar el gen Nrl en ratones de tipo salvaje y tres diferentes modelos de roedores de degeneración retiniana.

Mediante la medición de la expresión génica y el examen de las células de la retina, los investigadores confirmaron que las varillas se volvieron más tipo conos, como se predijo. Aunque estas varillas tipo cono no pudieron detectar la luz, sobrevivieron y mejoraron la supervivencia de sus conos vecinos.

En los tres modelos de ratón, se evitó o se ralentizó la degeneración de varillas, aunque se obtuvo menos beneficio cuando se introdujo la terapia en animales más viejos. Es importante destacar que los efectos positivos fueron evidentes en los tres modelos, independientemente del defecto génico específico en el ratón.

"A diferencia de la terapia génica convencional, en la que se introduce un gen normal para reemplazar el gen defectuoso, este enfoque podría tratar la degeneración retiniana causada por una variedad de genes mutantes", explica Zhijian Wu, autor principal del estudio y jefe del Departamento de Terapia Génica Ocular del NEI.

No obstante, los investigadores apuntan que se necesita más investigación antes de que la terapia esté lista para evaluarse en un ensayo clínico. Añaden que todavía no se ha establecido la seguridad de CRISPR y se necesita información acerca de sus posibles efectos adversos, pero consideran que estos hallazgos proporcionan una prueba de concepto para las terapias basadas en CRISPR para enfermedades degenerativas de la retina.

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