La clave está en las enfermedades poco frecuentes
Investigación básica. El más reciente de los grupos del ISPA investiga el mecanismo de enfermedades raras para llevar esa teoría a patologías comunes
Darío es un niño de cuatro años que vive en León y sufre una enfermedad de las consideradas ultra-raras: Fibrodisplasia Osificante Progresiva. Con una prevalencia de un caso por cada millón de personas, el suyo es uno de los aproximadamente treinta casos diagnosticados en España. La mutación de un gen hace que, en caso de sufrir una inflamación, respondan generando una placa de hueso fuera del esqueleto original. Así se van osificando sus músculos, articulaciones, ligamentos. Hasta que acaban en una silla de ruedas. Su esperanza de vida no va más allá de los cuarenta años.
De desarrollar nuevas terapias para tratar enfermedades raras y sin cura como ésta o como la hipertensión pulmonar arterial –de 15 a 50 casos por cada millón de personas–, caracterizadas por mutaciones genéticas en la señalización de la proteína morfogenética ósea (o BMP, por sus siglas en inglés), es de lo que se ocupa el más reciente de los grupos del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA). Con el objetivo, además, de que los posibles hallazgos en el campo de las enfermedades raras tengan también aplicación en patologías «más comunes» como el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la fibrosis o los trastornos musculoesqueléticos.
El grupo 'Señalización en BMPS' está liderado por el bioquímico Gonzalo Sánchez-Duffhues, que inició estos trabajos en el Hospital Universitario de Leiden (Países Bajos) y al que un contrato de investigación Ramón y Cajal le abrió las puertas del Principado el año pasado. «Quedé impresionado con el HUCA, con las instalaciones del ISPA y con el ambiente tan fresco que aporta un talento joven y con experiencia en el extranjero», enumera entre las razones que le hicieron descartar otras opciones.
En el laboratorio, le acompañan desde enero la madrileña Carmen Arroyo Portela –que fue alumna suya en Leiden–, el gijonés Daniel Rubiera López y la langreana Judit Bestilleiro Márquez. «Aquí he tenido mucha suerte. El primer año, antes de montar el grupo, ya había conseguido casi un millón de euros a través de fondos estatales y de fundaciones sin ánimo de lucro, como Por dos pulgares de nada o la Fundación Eugenio Rodríguez Pascual». Hay recursos suficientes para realizar al menos un contrato más, «pero no está resultando fácil encontrar gente», confiesa.
Perteneciente al Centro de Investigación en Nanomateriales y Nanotecnología (CINN) –uno de los centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en Asturias–, su grupo se centra en la investigación de las proteínas morfogenéticas óseas, las ya mencionadas BMP, que forman parte de la familia genética del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), «involucrada en cada enfermedad humana». «Los factores TGF-beta se descubrieron por su capacidad de actuar a modo de hormonas que hacen que una célula normal se vuelva cancerígena», en un campo donde el investigador español Joan Massagué es una eminencia. En Europa, Peter Ten Dijke, a cuyo grupo de trabajo se incorporó Sánchez-Duffhues en Leiden, se centró en estudiar su funcionamiento. «Las células responden a estos factores a través de una especie de antenas. Si alguno de los genes, codificando estas antenas, sufre mutaciones, se alterará la respuesta de las células a los factores TGF-beta y se acaba desarrollando una enfermedad muy seria».
Dichas mutaciones pueden sobreactivar o desactivar la función de las hormonas BMP. Lo que están tratando de conseguir desde su laboratorio del ISPA es desarrollar fármacos que permitan normalizar la señalización de ese tipo de hormonas en un tejido específico, evitando así efectos secundarios. Y lo hacen partiendo de enfermedades raras en las que «todo el desarrollo de la enfermedad está causado por una mutación en un único gen», buscando moléculas que reduzcan esa actividad (cuando las hormonas están sobreactivadas) o que la hiperactiven cuando están desactivadas. «La teoría es que esos modelos que sirven para tratar enfermedades raras se pueden aplicar a patologías más comunes. Es decir, si aprendes por qué los pacientes con Fibrodisplasia Osificante Progresiva generan más hueso puedes aplicarlo a la osteoporosis, que afecta a dos de cada tres mujeres en el mundo mundo y se caracteriza por la pérdida de masa ósea. Porque los factores que generan o dejan de generar hueso son los mismos. En un caso los enciendes. En otro, los apagas», pone como ejemplo.
Con células madre
Al contrario de lo que se venían haciendo de manera clásica en la investigación bioquímica, «intentamos trabajar con células derivadas de pacientes, con células madre, para diferenciarlas en el tejido que nos interesa estudiar». Esas células se 'siembran' en estructuras impresas en 3D para exponerlas a las condiciones mecánicas que simulan el ambiente en el que se desarrollaría esa célula en el cuerpo humano, incluyendo la rigidez del tejido, la tensión de oxígeno, la presión mecánica o la presión de fluidos como la sangre. De esta manera, «intentamos asegurarnos de que los fármacos que identificamos en el laboratorio de investigación básica tengan mayor garantía de éxito en ensayos clínicos». Países Bajos es pionero. En el ISPA, el grupo de Gonzalo Sánchez-Duffhues es el único que lo está haciendo.
