Una investigación del CNIO desvela cómo el melanoma logra ocultarse y resistir a la inmunoterapia

El melanoma cutáneo es «la forma más agresiva de cáncer de piel, se caracteriza por acumular un gran número de mutaciones», explica la nota del CNIOque anuncia la publicación del estudio en 'Nature Cancer' y cuyo primer firmante es Xavier Catena, de la Universidad de Lund (Suecia). Aunque parte de estas alteraciones deberían ser reconocidas como una amenaza por nuestras defensas, «los melanomas a menudo escapan a la vigilancia del sistema inmunitario». Esta es la razón por la que «más de la mitad de los pacientes no responden a las inmunoterapias actuales». Por ello, «comprender y evitar este fenómeno es hoy uno de los mayores retos de la oncología».

Tras realizar estudios en células, ratones y más de 150 bases de datos de pacientes, el equipo que acaba de publicar el trabajo ha descubierto que las células de melanoma «secretan una proteína, llamada Midkine, que reduce la cantidad de un tipo de células especializadas en el reconocimiento de los tumores, las células dendríticas». Además, esta proteína reprograma a las células dendríticas para que cambien su función, de forma que favorezcan el desarrollo tumoral.

«En este trabajo encontramos que Midkine actúa como escudo y acelerador al mismo tiempo: previene el reconocimiento y la eliminación de las células tumorales, y además facilita de forma activa que las células malignas progresen y se diseminen», explica Soengas.

Las células dendríticas actúan normalmente «como vigías en patrullas de defensa», identificando moléculas extrañas en patógenos como virus y bacterias, y también en tumores. Luego presentan esta información a otras células defensivas, los linfocitos T citotóxicos, para que eliminen a las células malignas. Este estudio demuestra ahora que en los melanomas, Midkine reduce la cantidad de células dendríticas y cambia su funcionamiento.

«Lo más relevante del trabajo es que hemos comprendido cómo, a través de Midkine, el melanoma no solo apaga o deja frío al sistema inmunitario, sino que lo pervierte a su favor, contribuyendo de forma activa a que se disemine», concluye la investigadora. «Lo hace desde una fase muy temprana, y además as escala de todo el organismo. Esto complica el desarrollo de nuevas terapias».

Una vez descubierto cómo Midkine bloquea el sistema inmunitario, la investigación se orientó a analizar el impacto en tratamientos. Así, el grupo del CNIO ha demostrado en modelos animales «que al impedir la acción de Midkine se mejora la eficacia de vacunas dirigidas a células dendríticas», dice el comunicado del CNIO. Además, evitar que Midkine actúe, también facilita la acción terapéutica de una de las formas más usuales de la inmunoterapia, los llamados inhibidores de punto de control inmunitario.

Los investigadores del CNIO también analizaron datos «de grandes cohortes de pacientes, y encontraron una firma génica asociada a Midkine en células dendríticas que correlaciona con peor pronóstico». Además, este hallazgo no solo está relacionado con el melanoma, ya que se observaron efectos similares en cánceres de pulmón, mama, endometrio, glándula suprarrenal y mesotelioma, entre otros. «Nuestros resultados sugieren que la inhibición de la proteína Midkine podría reactivar las células dendríticas y mejorar las terapias contra distintos tipos tumorales agresivos», añade Soengas.

Estos resultados añaden nueva información a estudios previos del Grupo de Melanoma del CNIO, que ya habían mostrado que la proteína Midkine puede favorecer la metástasis del melanoma y alterar la función de otros componentes del sistema inmunitario.